Os tumores cerebrais são os tumores sólidos mais comuns e a principal causa de morte relacionada ao câncer em crianças. A incidência dos gliomas é a mais alta em pacientes com menos de 1 ano [1]. 

Embora melhorias constantes no resultado geral do câncer infantil tenham sido observadas globalmente, bebês com tumores cerebrais permanecem em alto risco de morte precoce após o diagnóstico, são menos propensos a serem incluídos em ensaios clínicos e são pouco estudados.

As abordagens clássicas de tratamento para gliomas pediátricos são muitas vezes ineficazes ou excessivas, e desta maneira os médicos que cuidam de bebês com gliomas enfrentam a tarefa desafiadora de tratar uma população excepcionalmente vulnerável de pacientes.


Tecnologias genômicas e identificação de subgrupos de gliomas pediátricos

 A tecnologia genômica facilitou a identificação de novos subtipos de tumores, especificamente gliomas pediátricos, e levou rapidamente a uma melhor estratificação e adaptação específica da terapia para minimizar a toxicidade (por exemplo, redução da dose ou eliminação da radioterapia) e/ou melhorar a resposta (terapias direcionadas).


Gliomas abrigando fusões NTRK e terapias direcionadas

Fusões envolvendo genes neurotróficos do receptor de tirosina quinase (NTRK) são detectadas em ≤2% dos gliomas e podem promover a gliomagênese.

A notável eficácia terapêutica dos inibidores de TRK, que estão entre as primeiras terapias direcionadas aprovadas pela Food and Drug Administration para gliomas fundidos com NTRK, gerou um interesse clínico significativo na caracterização desses tumores.

Na pediatria, um estudo de fase ½ está sendo feito para testar a segurança e eficácia de um medicamento contra o câncer chamado larotrectinibe, que bloqueia as ações desses genes NTRK em células cancerígenas e, portanto, pode ser usado para o tratamento [2].


Os gliomas infantis compreendem três subgrupos principais

Num estudo publicado na revista Nature Communication, os autores analisaram uma coorte infantil multi-institucional composta por 171 amostras de 150 pacientes, e avaliaram os perfis genéticos e seu impacto clínico nesta população pediátrica [3].

Como resultados, os autores observaram que conforme as características clínicas e moleculares, os gliomas pediátricos podem ser divididos em 3 subgrupos clínicos de acordo com mecanismos específicos da idade subjacentes ao início do tumor: 

• Tumores do grupo 1 são enriquecidos para fusões ALK/ROS1/NTRK/MET, alterações análogas as detectadas em carcinomas adultos como câncer de pulmão de não pequenas células e câncer colorretal. Estes tumores surgem nos hemisférios cerebrais e são tipicamente eventos únicos e conferem um resultado intermediário; 

• Tumores hemisféricos e da linha média, dirigidos por alterações ativadoras RAS/MAPK, que apresentam excelente sobrevida a longo prazo com mínima intervenção clínica pós-cirurgia; 

• Tumores dirigidos por alterações ativadoras RAS/MAPK de linha média, com alterações BRAF, que apresentam um resultado relativamente ruim e não respondem bem à quimio terapia e radioterapia. Dados os resultados encorajadores de inibidores de BRAF/MEK, esses pacientes podem ser considerados para terapias direcionadas logo após o diagnóstico inicial.

Os dados encontrados no estudo demonstram a necessidade de estratégias terapêuticas especializadas, e fornecem uma justificativa para consulta precoce com o patologista molecular, coleta prospectiva de informações clínicas e inclusão de bebês em ensaios clínicos iniciais com inibidores direcionados.

Em suma, a divisão nos 3 subgrupos dos gliomas pediátricos amplia a compreensão dos cânceres no início da vida e enfatiza a necessidade de diretrizes de diagnóstico e tratamento específicas para a idade.

Apesar de os desafios à frente ainda serem muitos, o diagnóstico de precisão do tumor deve se tornar parte do atendimento de rotina ao paciente pediátrico.

Conforme o estudo, ALK, MET e ROS1 são marcadores prognósticos e preditivos nos gliomas pediátricos, e a identificação de pacientes com essas alterações parece ser de grande interesse, e devem ser implementados na rotina diária de exames.

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Referências:

[1] Metzger S, Weiser A, Gerber NU, Otth M, Scheinemann K, Krayenbühl N, Grotzer MA, Guerreiro Stucklin AS. Central nervous system tumors in children under 5 years of age: a report on treatment burden, survival and long-term outcomes. J Neurooncol. 2022 Apr;157(2):307-317. doi: 10.1007/s11060-022-03963-3. Epub 2022 Feb 11. Erratum in: J Neurooncol. 2022 Feb 28;: PMID: 35147892; PMCID: PMC9021074.

 [2] Guerreiro Stucklin AS, Ryall S, Fukuoka K, Zapotocky M, Lassaletta A, Li C, Bridge T, Kim B, Arnoldo A, Kowalski PE, Zhong Y, Johnson M, Li C, Ramani AK, Siddaway R, Nobre LF, de Antonellis P, Dunham C, Cheng S, Boué DR, Finlay JL, Coven SL, de Prada I, Perez-Somarriba M, Faria CC, Grotzer MA, Rushing E, Sumerauer D, Zamecnik J, Krskova L, Garcia Ariza M, Cruz O, Morales La Madrid A, Solano P, Terashima K, Nakano Y, Ichimura K, Nagane M, Sakamoto H, Gil-da-Costa MJ, Silva R, Johnston DL, Michaud J, Wilson B, van Landeghem FKH, Oviedo A, McNeely PD, Crooks B, Fried I, Zhukova N, Hansford JR, Nageswararao A, Garzia L, Shago M, Brudno M, Irwin MS, Bartels U, Ramaswamy V, Bouffet E, Taylor MD, Tabori U, Hawkins C. Alterations in ALK/ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile hemispheric gliomas. Nat Commun. 2019 Sep 25;10(1):4343. doi: 10.1038/s41467-019-12187-5. PMID: 31554817; PMCID: PMC6761184.